Соединительнотканная сеть на нейронах способствует ожирению

После еды в крови повышается уровень инсулина. Он понуждает клетки тела поглощать глюкозу, которая образуется при переваривании пищи и которая служит главным топливом – в энергетические реакции она отправляется в первую очередь. Инсулин чувствуют и в мозге, но здесь у него есть и другая роль: специальные нейроны по уровню инсулина определяют, как нужно отрегулировать пищевое поведение и метаболические реакции. Эти нейроны находятся в так называемом дугообразном ядре гипоталамуса и используют в качестве сигнального вещества нейропептид AgRP, который иногда называют гормоном аппетита. Гипоталамус в целом регулирует самые разнообразные биохимические и физиологические процессы; нейроны дугообразного ядра известны тем, что непосредственно чувствуют гормоны и разные другие вещества, плавающие в крови. Очевидно, что если инсулина много, то искать еду пора перестать, чувство голода и аппетит пора прикрутить, а энергетические реакции можно вывести на максимум. Если инсулина мало, то есть нужно больше, а питательные вещества лучше экономить – а экономить их можно, создавая жировые запасы; именно такой сигнал посылают нейроны с помощью AgRP.

Но может быть так, что инсулина на самом деле в крови плавает много, а те самые нейроны его почему-то не чувствуют. Как такое может произойти? Например, у нейронов почему-то перестало хватать рецепторов к инсулину, или же внутриклеточные сигнальные цепи, которые передают сигнал от рецепторов, почему-то перестали его передавать, и нейрон продолжает работать так, как если бы инсулина вокруг было мало. Сотрудники Мельбурнского университета пишут в Nature, что есть ещё одна причина, по которой нейроны дугообразного ядра перестают чувствовать инсулин – это слишком плотное внеклеточное вещество, которое просто не пускает инсулин к рецепторам. Внеклеточное (межклеточное) вещество, или матрикс, как можно понять по названию, заполняет пространство между клетками, но свойства его могут отличаться в зависимости от того, что именно это за клетки и где именно это вещество относительно клеток находится. Вплотную к нейронам межклеточный матрикс формирует молекулярную сеть, один из главных компонентов которой – хондроитинсульфаты, сложные полимеры из белков и углеводов. Про хондроитинсульфаты обычно говорят в связи с хрящевой тканью и суставами, но, как видим, они есть и в межклеточном веществе рядом с нейронами. Известно, что эта околонейронная сеть влияет на возбудимость нейронов и их способность соединяться друг с другом.

Сейчас в экспериментах с мышами удалось показать, что нейроны дугообразного ядра, связанные с едой, окутаны особенно плотной сетью, если мышь страдает от ожирения, если она ест много жирного и углеводистого, если у неё есть болезни обмена веществ. Оказалось, что такая сеть просто мешает инсулину добраться до рецепторов на нейронах, и нейроны становятся слишком активны. Если соединительнотканную околонейронную сеть разрушали, инсулин добирался до нейронов и подавлял их активность, а поскольку её разрушали у живых мышей, то потом можно было наблюдать, как мыши начинают меньше есть, как у них усиливается энергетический метаболизм и как они теряют лишний вес. Дело было именно в доступности нейронов для инсулина: когда у клеток целенаправленно отключали ген инсулинового рецептора, то никакого эффекта от разрушения околоклеточного вещества не было.

Околонейронную сеть вокруг AgRP-нейронов могут прорежать ферменты металлопротеиназы, но при воспалении их активность падает из-за белков, которые блокируют их активность. В результате сеть становится слишком плотной и не пускает инсулин к его рецепторам. Отсутствие инсулиновых сигналов через перегруппировку ионов калия вызывает повышенную активность нейронов, что сказывается на пищевом поведении и метаболизме. (Иллюстрация Nature.)

Почему вообще это вещество сгущается около нейронов? У них самих есть ферменты металлопротеиназы, способные проредить молекулярную сеть вокруг. Однако синтез металлопротеиназ падает, если на нейроны начинают действовать два сигнальных белка, TNF-α и TGF-β; они же стимулируют синтез других белков, подавляющих работу металлопротеиназ. Оба, и TNF-α, и TGF-β, известны как воспалительные белки; таким образом, мы видим ещё один механизм, который связывает воспаление с избыточным весом и сопутствующими ему проблемами.

Есть экспериментальные лекарственные вещества, которые подавляют синтез хондроитинсульфатов, и те же вещества помогают сбросить лишний вес и нормализовать обмен веществ. Однако прорежать межклеточное вещество нужно с оглядкой, всё-таки оно поддерживает клетки и межклеточные связи, и в нервной ткани это, наверно, важнее, чем где бы то ни было. В то же время про инсулин известно, что мозгу он нужен не только для регуляции метаболизма в теле. Инсулин влияет на передачу импульсов, и предполагается, что нарушение инсулиновых сигналов добавляет вероятности некоторым психоневрологическим расстройствам. Некоторые из таких расстройств – например, депрессия – сопровождаются усилением межклеточного матрикса в некоторых зонах мозга; по крайней мере, об этом говорят эксперименты на мышах, которых вводили в депрессиеподобное состояние. Возможно, если в будущем появятся какие-нибудь лекарства, способные регулировать плотность околонейронной молекулярной сети, их будут назначать при весьма широком спектре заболеваний.