Раковые клетки гибнут от радиотерапии по-разному
Во-первых, если клетка делится (а раковые клетки делятся постоянно) и уже успела удвоить хромосомы, то шаблоном для исправления одной хромосомы служит её копия. Происходит то, что называется гомологичной рекомбинацией: разорванный участок одной хромосомы соединяется с помощью группы белков с соответствующим участком на хромосоме-копии, и разрыв заделывается последовательностью, которая считывается копией. Такой способ достаточно точен. Если же хромосомы ещё не удвоились, то и шаблона для восстановления нет, и клетка просто соединяет концы. На самом деле, там тоже всё не просто: разрывы в обеих цепях совсем не обязательно происходят строго друг напротив друга, так что у обеих цепей в обоих фрагментах образуются свисающие хвосты. Белки, которые сшивают концы, достраивают их или подрезают, чтобы с ними можно было работать, и такие манипуляции со свободными концами ДНК чреваты ошибками – последовательность ДНК в отремонтированном месте оказывается не той, которая была тут до разрыва.
Если двуцепочечных разрывов оказывается слишком много, клетка не успевает их исправить до деления. А при делении есть стадия, когда копии хромосом должны разойтись в противоположные стороны к клеточным полюсам, чтобы оказаться в дочерних клетках. Растаскивает хромосомы к полюсам сложный белковый аппарат так называемого веретена деления. И вот когда белки этого аппарата начинают прикрепляться к хромосомам, происходить проверка, а годятся ли вообще хромосомы для того, чтобы их начать растаскивать. Если с хромосомами есть проблемы, расхождение хромосом задерживается, если задержка становится слишком долгой, в клетке включается механизм самоуничтожения – апоптоз. Долгая задержка означает, что в ДНК накопилось слишком много дефектов, и клетка в лучшем случае нежизнеспособна, а в худшем просто опасна. У раковых клеток этот механизм тоже срабатывает, хотя они и так уже стали опасными.
Однако, как пишут в Nature Cell Biology сотрудники Сиднейского университета, гибель клеток тут происходит несколько по-разному в зависимости от того, как они ремонтировали свою ДНК перед делением. Если ремонт начался в ту стадию, когда у раковой клетки хромосомы уже удвоились, то она будет ремонтировать хромосомы по механизму с шаблонами. Повреждений будет много, хромосомы будут перепутаны в сложные ремонтные комплексы, и клетка умрёт во время деления – потому что хромосомам будет невозможно разойтись по полюсам. Такая гибель не привлекает особого внимания иммунной системы. То есть остатки погибшей клетки уберут, но только и всего.
Если же раковая клетка начала ремонтировать ДНК, когда копии хромосом у неё ещё не появились, она, как было сказано, будет напрямую сращивать разорванные части хромосом. Такой ремонт оставляет побочные молекулярные продукты – грубо говоря, обрезки ДНК. Поскольку повреждений много, то и побочных продуктов оказывается много. Они запускают внутриклеточную защитную реакцию, потому что из-за молекулярных обрезков, образующихся при ремонте, клетке начинает казаться, что она заражена вирусом или бактерией. (Год назад мы писали о том, как множественные дефекты в ДНК активируют в злокачественных клетках противовирусный белок.) Такой способ ремонта, кстати, позволяет пройти через клеточное деление, то есть апоптоз из-за задержки в расхождении хромосом не включается. Однако иммунные процессы, которые включились из-за кажущейся заражённости, привлекают особое внимание иммунных клеток. Потом такая раковая клетка всё равно с большой вероятностью погибнет, всё-таки большое количество дефектов в ДНК даром не проходит. Но иммунной системой она будет восприниматься как погибшая от заражения, а значит, нужно побыстрее уничтожить другие клетки, похожие на неё, потому что они тоже «заражены».
Очевидно, что в клиническом смысле тихая гибель во время деления менее эффективна, чем когда гибнущая клетка привлекает к себе дополнительное внимание иммунитета. То есть имеет смысл подумать о том, как усовершенствовать радиотерапию, чтобы клетки после неё умирали, одновременно стимулируя иммунитет и тем самым повышая эффективность лечения.