Железо для самцов
Но любой ген зависит от конкретных условий, в которых ему приходится работать. Нет генов, которые работали бы одинаково хорошо, что бы ни происходило вокруг. Другое дело, что материнский организм обеспечивает эмбриону в целом стабильные условия: температура вокруг постоянная, снабжение кислородом тоже, и т. д., разве что питательные вещества могут варьироваться в количестве и качестве. И хотя все гены работают с оглядкой на среду, не все они одинаково чувствительны к изменениям в ней. Можно ли представить, что ген Sry, определяющий мужской пол, будет зависеть от питательных веществ и микроэлементов?
Оказывается, можно: в статье в Nature сотрудники Университета Осаки пишут, что гену Sry нужны ионы железа. Точнее, они нужны не ему самому, а ферменту, от которого зависит его активность. Фермент называется KDM3A, или лизиндеметилаза 3А – он снимает химические метильные группы с остатков аминокислоты лизина у белков гистонов. Гистонами называют белки-упаковщики ДНК: в зависимости от того, как и где и они с ней связались, гены на определённом участке ДНК будут открыты для считывания информации или закрыты – то есть будут активны или неактивны. В свою очередь, поведение гистонов зависит от химических модификаций на них, к которым относятся и метильные группы. Модификации гистонов – один из способов эпигенетической регуляции активности генов, и фермент KDM3A – один из её инструментов.
Ранее те же исследователи показали, что активность белка KDM3A напрямую влияет на активность гена Sry. Для работы KDM3A нужны ионы железа, поэтому естественно было бы предположить, что если эмбрион будет получать мало железа, ген Sry будет работать плохо, и тогда даже при самцовом хромосомном наборе XY эмбрион получится женского пола.
Уровень железа в клетке зависит от соответствующих белков-переносчиков. Когда такой белок отключали методами генной инженерии, мышиные эмбрионы с «иксом» и «игреком» демонстрировали самочьи признаки – у них, например, формировались яичники вместо семенников. Так происходило не в 100% случаев, однако доля зародышей, у которых формирование пола пошло не туда, была заметной: 7 из 39.
В других экспериментах эмбрионы некоторое время растили в питательной среде, куда добавляли вещество, делающее железо недоступным. У зародышей генетическая активность становилась смешанной: у них работали как те гены, которые помогают формироваться яичникам, так и те, которые помогают формироваться семенникам; сам Sry оставался в большой степени блокированным, судя по молекулярному состоянию ДНК и белков в той области, где он находится. Если то же вещество, которое делало железо недоступным, давали беременным самкам, то у них из семидесяти двух генетически самцовых эмбрионов пять формировались как самки.
Наконец, исследователи просто урезали количество железа в пище у самок, которые должны были принести потомство. Никакого эффекта на формирование пола тут не случилось, зародыши с XY-хромосомами формировались как самцы. Тогда в ген Kdm3a внесли мутацию, которая делала эпигенетический фермент KDM3A чувствительным к уровню железа. Сама по себе эта мутация опять же никак не влияла на формирование половых признаков. Но если к мутации добавлялся недостаток железа в пище, то на свет появлялись самки с «иксом» и «игреком», хотя было их по-прежнему немного – всего две из сорока трёх XY-эмбрионов.
Во всех экспериментах доля зародышей, которые из-за проблем с железом формировались как самки, несмотря на «игрек», была невелика. Если говорить о других млекопитающих, то трудно сказать, могут ли они в принципе столкнуться с такой нехваткой железа, чтобы пол эмбриона сформировался поперёк «игрека». С другой стороны, эта нехватка ведь не должна продолжаться слишком долго: у гена Sry есть определенные рамки во время зародышевого развития, когда направляет его по самцовому пути. Опять же, в генах могут быть разные мутации, которые, например, делают всю систему формирования пола более чувствительной к изменениям в уровне железа. Как бы то ни было, эти эксперименты наглядно демонстрируют то, о чём говорилось выше: говорить об активности гена нужно всегда в контексте среды. Даже те «генетические программы», которые, как кажется, работают одинаково всегда и везде, всё равно прислушиваются к тому, что происходит вокруг них.
Кстати, если говорить о формировании пола у эмбриона, то ведь есть на свете животные, у которых он довольно сильно зависит от окружающей среды – отчасти потому, что зародыш развивается вне стабильных условий материнского организма. Например, у яйцекладущих бородатых агам пол потомства зависит и от хромосомного набора, и от температуры, при которой развиваются эмбрионы. Если яйца агам созревают при температуре ниже 32°С, детёныши вылупляются в соответствии с хромосомным раскладом. Если же температура становится выше 32°С, то генетические самки так и остаются самками, но при этом и те эмбрионы, которые по генетике должны были бы стать самцами, тоже оказываются самками.