Противовирусные препараты – пока блуждание в потёмках.

О трудностях разработки полноценной вакцины против коронавируса с научной точки зрения и о "сенсационных" публикациях в прессе обещающих скорое появление чудодейственного лекарства.

Противовирусные препараты – пока блуждание в потёмках.

CМИ переполнены сообщениями о препаратах «против коронавируса». Фармакологов теперь пруд-пруди. И конечно Главный Фармаколог – президент Трамп. Он чуть ли не каждый день сообщает в твиттере о новом замечательном лекарстве против коронавируса. Его лавры не дают покоя многочисленным экспертам на ток-шоу. Истоки многих новостей такого рода новостей идут из Поднебесной – ведь в Китае коронавирус уже почти победили. Наверное они знают секрет! Чтобы не погрязнуть в этой «новостной трясине» нужно прежде всего, в самых общих чертах, понять, что должно стоять за словами «разработан препарат».

Разработка нового лекарства с нуля – длинная история. Она начинается с поиска перспективных соединений. В случае вирусов этот поиск может проводится «стрельбой по площадям» - испытание различных соединений на способность тормозить размножение (по-научному, репликацию) вируса в культуре клеток in vitro. А может вестись и более «прицельный огонь» - поиск соединений, тормозящих активность ключевых ферментов вируса. К примеру, в случае SARS-CoV-2 такими ферментами являются РНК-зависимая РНК-полимераза и вирусная протеаза. Соединений, тормозящих репликацию вируса in vitro может быть много, иногда очень много – это основание «пирамиды разработки препарата». Чтобы дойти до вершины пирамиды – препарата разрешенного для практического использования на людях – должно очень хорошо «лечь карты». Слишком, много критериев это соединение должно удовлетворить, чтобы стать лекарственным препаратом. Подавляющее большинство соединений, первоначально казавшихся перспективными, отсеиваются на этом пути, порой на самых последних ступенях, на 3й фазе клинических испытаний. С точки зрения разработки химиопрепаратов вирусы особо сложный случай. Дело в том, что жизненный цикл вируса очень тесно переплетен с различными клеточными механизмами. Поэтому крайне сложно найти способы избирательного действия на вирус, которые не повреждают клетку-хозяин. Работающих противовирусных препаратов совсем немного по сравнению с антибактериальными средствами (антибиотиками). Цикл создания эффективного противовирусного препарата занимает годы и успех отнюдь не гарантирован. Но есть «счастливые истории». Например, в последние годы появились очень эффективные препараты против вируса гепатита С (если не считать их цены). В свете сказанного, на абсолютно новый «чудодейственный» препарат против SARS-CoV-2 в ближайшие годы надежды мало.

Остаётся надежда на препараты, которые уже одобрены для лечения и/или профилактики каких-то других болезней. Для этих препаратов уже известен их профиль безопасности, побочные действия и более-менее безопасные дозировки. Когда эпидемия началась в Китае, в начале в качестве «терапии отчаяния» стали применять самые разнообразные противовирусные препараты, разработанные против совершенно других вирусов. Их использовали в комбинации с противовоспалительными, анти-бактериальными, анти-грибковыми лекарствами и другими видами терапии. Как известно, умирают от COVID-19 далеко не все тяжелые больные. Но если больному дали (в числе многих других терапевтических средств) какой-то противовирусный препарат и он выжил, то появляется соблазн, заключить, что помог именно этот препарат. Никаких научных оснований для этого нет. Но так устроен человек – очень хочется верить в то, что очень желанно. А вот если больной получал этот препарат и умер, то препарат тут не причем. Просто спасти больного было не возможно. При это закрываются глаза на то, что у многих из использованных препаратов есть серьезные «побочки». Как бы там ни было, мифы об эффективности тех или иных препаратов против коронавируса были подхвачены и растиражированы СМИ. А затем подоспело и «экспериментальное подтверждение» - некоторые из применявшихся в Китае, затем и в других странах, препаратов оказались способными тормозить репликацию SARS-CoV-2 в культуре клеток in vitro. Это хороший знак. Но этого мало! История медицины полна случаев когда препараты, прекрасно работающие in vitro, были совершенно неэффективны при испытаниях на людях. Поэтому, в медицинской среде сложился консенсус – единственным доказательством терапевтической эффективности препарата являются соответствующие этому результаты клинических испытаний. Но далеко не любое клиническое испытание «тянет» на доказательство эффективности препарата. Чтобы быть убедительным клиническое испытание должно отвечать ряду условий:

1) препарат должен сравниваться с контролем (отсутствием лечения или другим препаратом)

2) опытная (получает исследуемый препарат) и контрольная (получают «плацебо» или другой препарат, с которым сравнивают) группы должны быть максимально сходны (по полу, возрасту, тяжести заболевания и т.д.). В идеале, контрольная и опытная группы должны отличаться только по наличию или отсутствию исследуемого препарата.

3) испытание должно быть максимально объективным. Для этого после отбора испытуемых (в соответствии с оговоренными заранее критериями) их распределяют в опытную и контрольную группу случайным образом (рандомизированно). Если возможно, ни больные ни врачи, оценивающие их состояние, не знают какой больной получает испытуемый препарат, а какой нет. Это называется «двойной слепой контроль». Весьма желателен и «третий слепой контроль» - это когда биостатистики, проводящие статистическую обработку результатов клинических испытаний, тоже не знают какая группа какая.

4) группы должны быть достаточно большими, чтобы результаты были статистически значимыми. Кстати, не всегда статистически значимые различие между группами являются клинически значимыми. Представьте, какой-то препарат, скажем, против гриппа, в адекватно организованном и проведенном испытании сократил длительность периода с температурой в среднем на 3 часа по сравнению с отсутствием лечения. Статистическая оценка показала, что различие между группами статистически значимо. Но с клинической точки зрения эффект настолько маленький, что смысла в широком применении этого препарата нет. Ведь у любого химиопрепарата есть «побочки». Да и цена у новых препаратов всегда выше, чем у старых. Стоит ли игра свеч?

5) до начала испытаний должны быть четко оговорены по каким критериям будет оцениваться эффективность препарата. В этом контексте ключевое значение имеет формулировка регистрируемых исходов (в англоязычной литературе – endpoints). Наиболее надёжны «реальные» исходы (выздоровление, смерть). Но не редко используются, так-называемые «суррогатные исходы» (улучшение лабораторных показателей) или «композитные исходы» (комбинация различных исходов – composite endpoints).

Возвращаясь к нашим «баранам» - коронавирусу SARS-CoV-2. На сегодня нет ни одного препарата, эффективность которого была бы адекватно доказана. Нет ни одного завершенного клинического испытания по схеме, описанной выше. Но такие испытания ведутся. Некоторые первые результаты уже доступны. Правда пока это очень предварительные результаты. О них я буду рассказывать по мере публикации результатов таких клинических испытаний. В следующем посте будет об испытании в Китае гидроксихлорохина (Hydroxychloroquine). Этот препарат - один их любимцев президента Трампа.

https://prof-afv.livejournal.com/6928.html - цинк

Также автор (на которого я рекомендую подписываться), рассказывает на тему того, как удобнее и информативнее смотреть за развитием пандемии https://prof-afv.livejournal.com/6810.html


PS. И до кучи из того, что наприсылали на тему читатели:



1. О том, как американцы "увели" французские медицинские маски https://www.time24.news/t24/2020/04/france-and-usa-fight-over-chinese-masks.html (материал на английском)
2. О рабах и работодателях https://m.rosbalt.ru/piter/2020/04/01/1835861.html ("забавная" оговорка губернатора Дрозденко. Почти по Фрейду)
3. СДПГ рассматривает возможность "налога на богатых" для устранения последствий коронавируса https://www.morgenpost.de/vermischtes/article228813247/Coronavirus-Corona-News-Ticker-Infizierte-Lufthansa-Kurzarbeit-fuer-87-000-Mitarbeiter-USA-Tote-RKI-Karte-Anzahl.html (предлагается изъять 5% с состояний более 1 млн. евро - закон выдвинули Левые)
4. Украинцы в Польше теряют работу из-за коронавируса https://www.rubaltic.ru/article/politika-i-obshchestvo/01042020-ukraintsy-v-polshe-povalno-teryayut-rabotu-iz-za-koronavirusa/ (последствия этого будут и для украинской экономики)
5. Коронавирус. Мы все умрем! Или нет? - https://shaman-norveg.livejournal.com/1493.html - (на тему панических настроений)
6. О том, как боролись с эпидемией холеры в СССР - https://vk.com/wall-156278021_12507 - (советская медицина против разгула холеры)
7. Сбой в глобальном сценарии. Выпускайте Кракена - https://trueinform.ru/modules.php?name=Laid&sid=55303 (о влиянии коронавируса на переформатирование мироустройства)