Генную терапию попытаются применить для предотвращения болезни Альцгеймера
Никто не знает наверняка, что приводит к болезни Альцгеймера. Но один факт об этой болезни приобрел практически неопровержимый статус. В зависимости от того, какие версии гена APOE вы унаследуете, риск заболевания головного мозга может быть в два раза ниже среднего — или в 12 раз выше. APOE иногда называют «геном забывчивости», и у него бывает три версии: 2, 3 и 4. Версия 2 снижает риск для человека; 3 — средний показатель; 4 — увеличивает риск радикально.
Риск настолько велик, что врачи избегают проверки состояния APOE, поскольку плохой результат может расстроить человека — и с этим ничего не поделать. Лечения нет, а гены изменить нельзя.
Или можно?
Можно ли вылечить Альцгеймера генетически?
Пока нельзя. Но врачи из Нью-Йорка говорят, что, начиная с мая, они начнут тестировать новую генную терапию, в которой людям с самыми неудачными генами APOE будут давать огромную дозу версии, понижающей риск.
Если это поможет замедлить медленное истощение мозга болезнью людям, у которых уже есть болезнь Альцгеймера, в конечном счете это приведет к возможности предотвращения болезни. Клинические испытания, которыми руководил Рональд Кристал из Weill Cornell Medicine в Манхэттене, представляют собой новую тактику против деменции, а также новый поворот в генной терапии. Большинство усилий по замене генов, которые полагаются на вирусы, переносящие инструкции ДНК в клетки человека, направлены на устранение редких заболеваний, таких как гемофилия, путем замены одного неисправного гена.
Но у распространенных заболеваний нет таких одиночных причин, поэтому генная терапия никогда не была особо многообещающей. Торговая группа Alliance for Regenerative Medicine утверждает, что в настоящее время никаких генных терапий не проводится на пациентах с Альцгеймером.
«Похоже на то, что путь к клиническим испытаниям на людях будет долгим, однако есть острая необходимость в любом лечении», говорит Киран Мусунуру, профессор медицинской школы Пенсильванского университета. Он изучает генетические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний и говорит, что эксперимент, запланированный в Нью-Йорке, представляет новую категорию генной терапии, цель которой не в том, чтобы вылечить, а в том, чтобы снизить риск возникновения будущего заболевания у здоровых людей.
Кристал говорит, что его план также обходит стороной дискуссию об истинной причине болезни Альцгеймера, которая превратилась в поле чудес с многомиллиардным оборотом, в котором проигрывают и фармацевтические компании, и пациенты. В январе Roche остановила два больших исследования антител, которые должны были прояснить свойства бета-амилоидных бляшек, последнюю из теорий, которая утверждала, что эти бляшки вокруг нейронов приводят к появлению Альцгеймера.
«В области есть много тех, кто твердо верит, что виной всему амилоид», говорит Кристал. Другие считают, что виноват другой белок — тау — клубки которого нашли в умирающих нейронах. «Ответ, вероятно, будет сложно найти. Подход, который мы избрали, игнорирует все это и рассматривает ситуацию с генетической точки зрения».
При этом команда Кристала полагается на 25-летнее открытие. В 1990-х годах ученые из Университета Дьюка занимались поиском белков, которые могли крепиться к амилоидным бляшкам. И они выявили аполипопротеин-е, который кодируется геном APOE. Секвенируя этот ген у 121 пациента, они обнаружили, что отдельная версия — APOE4 — необъяснимым образом была распространена среди страдающих от этой болезни.
Функция этого гена до сих пор не до конца понятна (он играет роль в транспорте холестерина и жиров), но его статус фактора риска остается пугающим. По данным Ассоциации Альцгеймера, около 65% людей с болезнью Альцгеймера имеют, по крайней мере, одну копию опасного гена. Для людей, родившихся с двумя копиями высокого риска, по одной от каждого родителя, деменция становится почти гарантированной, если они проживут достаточно долго.
Тем не менее, некоторые люди наследуют одну 4 и одну 2, версию гена с низким риском. Эти люди имеют более близкий к среднему риск, что предполагает, что защитная версия гена компенсирует рискованную.
Именно этот эффект врачи Weill Cornell попытаются скопировать. В настоящее время центр ищет людей с двумя копиями гена высокого риска, который уже потеряли память или даже обзавелись Альцгеймером. По словам Кристала, примерно через месяц первые добровольцы получат инфузию в спинной мозг из миллиарда вирусов, несущих ген 2.
Основываясь на тестах на обезьянах, Кристал ожидает, что вирусы распространят «счастливый ген» в клетках по всему мозгу пациента. Мышей лечили точно так же, и грызуны накопили меньше амилоида в мозгах.
Эта стратегия, по мнению исследователя, не зависит от знания всего о том, что действительно вызывает болезнь. «В Альцгеймере нас привлекает очевидная генетическая эпидемиология», говорит он. «Итак, стратегия в том, можем ли мы искупать мозг в E2? У нас есть для этого инфраструктура, поэтому мы подумали, почему бы и нет? Это решает проблему механизма заболевания».
«Концепция рациональна», добавляет Кристал. «Сработает ли это с человеком — другой вопрос».
Нью-Йоркское исследование будет предварительным. Кристал говорит, что его команде нужно определить, функционирует и добавленный ген на уровне, на котором его можно будет обнаружить. Врачи забирают у пациентов спинномозговую жидкость и проверяют, содержит ли она ожидаемую смесь белков — ожидаемый тип 4, но теперь с равным или большим количеством замешанного 2.
К тому времени, когда люди начинают забывать имена и где ключи от машины, изменения в мозге проходят уже десяток лет. Это значит, что пациенты, которые присоединяются к исследованию, могут рассчитывать не на многое. Для них будет уже слишком поздно.
Несмотря на это, Фонд поиска лекарства от Альцгеймера выдал Кристалу 3 миллиона долларов на исследование. В конце концов, есть надежда, что люди среднего возраста с генами в зоне риска смогут подвергаться однократной генетической настройке. Даже небольшое снижение скорости, с которой происходят изменения в мозге, может со временем изменить ситуацию.
Что ж, будем надеяться, что все получится.