Однократная доза кальцитриола остановила паралич у мышей с экспериментальной формой рассеянного склероза
Активная форма витамина D уничтожает воспалительные Т-клетки в ЦНС и приводит к устойчивой ремиссии.
ДЖЕССИКА ШУГАРТ, ДОКТОР ФИЛОСОФИИ
Новое исследование обнаружило что только одна доза кальцитриола – активной формы витамина D – обратила паралич у мышей с экспериментальной формой рассеянного склероза. После того как у мышей развился рецидив.
Одна доза кальцитриола плюс дополнительный витамин D 3 обратили воспаление зрительного нерва вызванное болезнью. © CE Hayes, U. Wisconsin Результаты опубликованные в журнале Neuroimmunology, показывают что доза кальцитриола запускает кратковременную смену защитных функций иммунной системы в центральной нервной системе (ЦНС): где количество регулирующих воспаление Т-клеток увеличивается, в то время как их агресивные кузены клетки Th1 и Th17, уменьшаются ( Nashold et al.,). Так же этот терапевтический эффект сохраняется у мышей находящихся на диете обогащенной витамином D.
Исследователи под руководством Коллин Хейс, доктор философии, профессор биохимии в университете Висконсина, Мэдисон, выдвигают гипотезу, что лечение активным гормоном вызывает гибель аутореактивных Т-клеток в ЦНС. Исследователи предполагают, что продолжение приема холекальциферола (витамина D 3 ) может помешать новым самореактивным Т-клеткам выйти из под контроля.
«Хорошо известно что дефицит витамина D связан с появлением РС и частотой рецидивов», – сказал Майкл Деметриу, доктор медицинских наук, директор Клиники комплексной медицинской помощи Национального общества по лечению рассеянного склероза при Калифорнийском университете в Ирвине. В интервью MSDF. Деметриу, который изучает роль Т-клеток при рассеянном склерозе, не участвовал в исследовании. «Но этот документ на самом деле показывает, что кальцитриол может использоваться для лечения рецидивов [у мышей] а не просто для их предотвращения».
Витамин D и Рассеянный склероз
Рассеянный склероз был связан с отсутствием солнечного облучения с 1960 года, когда исследователи заметили что показатели заболеваемости были самыми высокими в популяциях живущих вдали от экватора (Acheson et al ., 1960). После того как исследователи обнаружили в 1970-х годах, что ультрафиолетовые лучи катализируют реакцию, которая приводит к предшественнику кальцитриола, спорадические исследования выявили связь между РС и гормоном. Скоординированные исследования в этой области действительно начались после предложения Хейса и его коллег в 1997 году, что витамин D 3 играет роль в регуляции иммунной системы при рассеянном склерозе.
С тех пор исследования показали, что люди с более низким уровнем витамина D имеют более высокий риск развития РС. Но эта корреляция ничего не говорит о причинно-следственной связи – возможно, что низкие уровни витамина D вызывают РС, но также и то, что люди с РС избегают солнечного света что приводит к низким уровням витамина D. Тем не менее одно исследование показало что низкий уровень витамина D в возрасте до 20 лет был связан с повышенным риском диагноза РС через 10 лет ( Munger et al ., 2006), усиливая аргумент в пользу причинной роли витамина D. Тем не менее, вопрос о том, могут ли добавки витамина D остановить или обратить вспять РС, остается областью интенсивных исследований .
В то время как витамин D наиболее известен своей ролью в поддержании костей, было также показано, что он играет роль в сосудистом здоровье, неврологической функции и снижении иммунного ответа. Но витамин не функционирует «как есть». Скорее солнечный свет катализирует реакцию которая создает холекальциферол в коже. Этот предшественник превращается в другую форму, 25-гидроксивитамин D, в печени. Почки, кожа, ЦНС и некоторые иммунные клетки заботятся о последней стадии, производя активную форму гормона, 1,25-дигидроксивитамина D 3 , также известного как кальцитриол. Этот гормон затем связывается с внутриклеточными рецепторами витамина D, которые прыгают на ДНК, чтобы включать и выключать гены.
Недавно опубликованное исследование Хейса представляет собой более чем десятилетнюю работу. Между 2000 и 2004 годами Хейс и его коллеги проверили свои гипотезы о кальцитриоле у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЭАЭ) , заболеванием, которое имеет некоторые сходства с рассеянным склерозом у людей. После того как исследователи индуцируют заболевание вводя мышам пептидный фрагмент, полученный из основного белка миелина вместе с адъювантом, у мышей быстро проявляется паралич, который перемещается от задних ног к передним ногам.
Исследователи показали, что однократная доза кальцитриола вызывала временную ремиссию у мышей с установленным EAE, а ежедневные или еженедельные дозы гормона вызывали постоянную ремиссию. Но вскоре после этого открытия небольшое исследование на людях связало регулярное употребление кальцитриола с неприемлемым риском гиперкальциемии ( Wingerchuck et al ., 2005). Поэтому Хейс решил проверить, достаточно ли для лечения этого заболевания витамина D 3 , который не представляет значительного риска гиперкальциемии. К сожалению, лечение одним витамином D 3 не способствовало ремиссии у мышей с установленным EAE.
Кальцитриол и Т-клетки
Затем команда обратилась к Т-клеткам, чтобы лучше понять механизм ремиссии, вызванной кальцитриолом. Исследователи обнаружили, что кальцитриол делает аутореактивные Т-клетки более чувствительными к сигналам внешней смерти (апаптоз) и в недавнем исследовании они показали, что экспрессия рецептора витамина D на CD4 + Т-клетках была необходима кальцитриолу для предотвращения заболевания у мышей с EAE ( Mayne et al ., 2011).
В опубликованной в настоящее время работе исследователи показывают, что баланс Т-клеток в ЦНС смещается на один день после лечения кальцитриолом. Общее количество CD4 + T-клеток в ЦНС сократилось почти на 60%, причем CD4 + T-клетки продуцирующие IFN-γ и IL-17, – те которые как считается участвуют в деструктивных реакциях – объясняют большую часть этой потери. С другой стороны число CD4 + T-клеток экспрессирующих Helios и FoxP3, также известных как регуляторные T-клетки или Tregs почти удвоилось. Через неделю количество CD4 + Т-клеток в ЦНС оставалось низким, и даже регуляторные Т-клетки снизились более чем на половину их количества до лечения.
Быстрые изменения в Т-клетках, вызванные кальцитриолом, побудили исследователей проверить, может ли однократная доза гормона с последующим добавлением витамина D 3 вызвать ремиссию и предотвратить рецидив. Результаты показывают что однократная доза кальцитриола приводила к 9-дневной ремиссии у 92% мышей. Когда мышам давали диету с добавлением витамина D 3 после однократного введения кальцитриола, однократно парализованные мыши оставались полностью амбулаторными до конца эксперимента.
«Пока мы могли позволить себе содержать их, животные оставались в состоянии ремиссии», – сказал Хейс. «Они все еще немного тянули свой хвост, но по большому счету это успех, потому что эта болезнь у мышей очень агрессивна по сравнению с болезнью у людей».
Хейс предполагает, что кальцитриол вызывает гибель аутореактивных Т-клеток, а витамин D 3 предотвращает появление новых клеток. Ее гипотеза согласуется с недавней работой лаборатории Деметриу ( Mkhikian et al ., 2011), который показал, что кальцитриол запускает активацию опосредованного гликозилированием пути гибели клеток в Т-клетках. «Кальцитриол, вероятно, обладает множественными эффектами, но наши предыдущие результаты показывают, что одним из этих эффектов является повышение уровня гликозилирования», – сказал Деметриу. «Эти результаты [из исследования Хейса] полностью соответствуют тому, что мы ожидаем в этой ситуации».
Хотя считается, что последний этап синтеза кальцитриола происходит в почках, Хейс подозревает, что клетки ЦНС также способствуют выработке активного гормона. Хейс размышляет, что у людей с РС этот путь может быть заблокирован. По словам Хейса, однократная доза кальцитриола похожа на нажатие кнопки сброса для иммунитета.
По словам Лоуренса Стейнмана, доктора медицинских наук, профессора неврологии и неврологических наук, педиатрии и генетики в Стэнфордском университете, который не принимал участия в учиться. Действительно, недавняя работа лаборатории Стейнмана показала, что кальцитриол блокирует экспрессию провоспалительного цитокина IL-17 в Т-клетках человека и мыши ( Joshi et al ., 2011). «Теперь нам нужно точно знать, работает ли он на людях», – сказал Стейнман в интервью MSDF. «И это проблема».
Ключевые открытые вопросы
- Как кальцитриол оказывает свое влияние на аутореактивные Т-клетки в ЭАЭ?
- Требуются ли регуляторные Т-клетки для терапевтического воздействия кальцитриола при ЭАЭ?
- Будет ли однократная доза кальцитриола с последующим добавлением витамина D 3 лечить РС у людей?
Раскрытие информации
Исследование было поддержано грантами Национального общества рассеянного склероза и Фонда инновационных технологий Роберта Дрейпера. Д-ра. Хейс, Стейнман и Деметриу сообщили, что не имеют соответствующих финансовых раскрытий.