Вирус эпштейна-барра и рассеянный склероз
ВЭБ – это герпесвирус человека, потенциально онкогенный, принадлежащий к подсемейству gammaherpesvirinae. Вирус преимущественно инфицирует В-лимфоциты путем связывания с рецептором CD21 и с МНС класса II в качестве его корецептора. Он был обнаружен в начале 1960-х годов в клетках лимфомы, культивируемых из биоптатов опухолей, полученных Беркиттом у африканских детей с опухолью челюсти. Вскоре вирус был ассоциирован с Т-клеточными злокачественными новообразованиями (экстранодальные NK / Т-клеточные лимфомы и гемофагоцитарный синдром, Т-клеточные лимфомы) и злокачественными опухолями эпителиальных клеток (назофарингеальная карцинома и лимфоэпителиомоподобная карцинома).
ВЭБ инфицирует более 90% населения мира и может поддерживать постоянную вирусную устойчивость у хозяина. Заражение происходит через слюну и часто протекает бессимптомно, особенно в раннем детстве; если заражение происходит в подростковом или более позднем возрасте, оно чаще проявляется симптомами, вызывая инфекционный мононуклеоз (ВМ) в 50% случаев. Острое заболевание обычно проходит в течение нескольких недель, но ВЭБ остается латентным в В-клетках памяти на протяжении всей жизни хозяина. Он может периодически активироваться, а затем сбрасываться в слюну, что позволяет передавать его другим людям.
Доказательства, подтверждающие роль инфекции ВЭБ в патогенезе рассеянного склероза, получены из экологических исследований, эпидемиологических наблюдений, сопутствующих патологий и экспериментальных лабораторных исследований.
Связь между ВЭБ и РС была впервые предложена для объяснения поразительного сходства эпидемиологии IM и РС с точки зрения возраста, географического распределения, социально-экономического статуса и этнической принадлежности.
Одним из наиболее последовательных выводов, касающихся связи ВЭБ с РС, является связь с прошлыми событиями IM как и РС, редко встречается в развивающихся странах и в более общем плане, в условиях плохой гигиены, где практически все дети заражаются ВЭБ в первые годы жизни. Следовательно, исследования показали, что в странах, где ВЭБ-инфекция распространена в детстве, наблюдается мало случаев IM. Напротив, IM часто встречается в западных странах, в которых приблизительно 50% детей избегают инфекции, возникающей в подростковом или юношеском возрасте, путем поцелуев. В этих странах риск рассеянного склероза в два-три раза выше среди людей с IM историей.
Гипотеза о том, что инфекции в раннем возрасте могут подавлять аллергические и аутоиммунные расстройства и что неадекватное микробное воздействие в молодости способствует нарушению иммунного ответа хозяина, известна как «гигиеническая гипотеза». Однако следует учитывать строгие ограничения гигиенической гипотезы для РС: например, было показано, что у пациентов с ВЭБ-серонегативным риск развития MS в 20 раз ниже, чем у пациентов с ВЭБ-серопозитивным. Этот феномен известен как «парадокс ВЭБ», который можно объяснить двумя различными интерпретациями: лица, которые в зрелом возрасте все еще являются ВЭБ-серонегативными, могут быть генетически устойчивы как к РС, так и к ВЭБ-инфекции; лица с определенным генотипом могут быть подвержены возрастающему риску рассеянного склероза и инфекции ВЭБ в детстве, что объясняет повышенный риск рассеянного склероза среди серопозитивных детей ВЭБ.
Что касается серологического анализа ВЭБ у пациентов с РС, недавние исследования показали, что антитела против ВЭБ, но не антитела к другим вирусам герпеса, значительно повысились за 5 или более лет до появления симптомов РС. Это согласуется с наблюдениями других заболеваний, вызванных ВЭБ, таких как лимфома Беркитта и рак носоглотки, которые показали увеличение антител против ВЭБ за несколько лет до постановки диагноза. В частности, наиболее последовательным открытием было повышение антител к ядерному антигену ВЭБ-1. Cepok и коллеги также обнаружили высокие титры анти-ВЭБ тегунового белка BRRF2 в сыворотке и у пациентов с РС при РС, а также высокие уровни вирусного капсидного антигена также были обнаружены у пациентов с РС в цереброспинальной жидкости.
В других исследованиях сообщалось об увеличении титров антител к ВЭБ у здоровых людей, у которых в более позднем возрасте развился РС а также о положительной корреляции между антителами против ВЭБ и прогрессированием заболевания.
Данные в литературе о наличии ДНК ВЭБ в PBMC различаются в зависимости от стадии заболевания. В эпидемиологическом исследовании, проведенном в Тунисе, была показана более высокая частота ДНК ВЭБ у РВМС пациентов с РС и статистически значимой разницей по сравнению со здоровыми контролями. Ферранте и его коллеги собирали серийные образцы крови в начале каждого симптоматического обострения и часто выявляли ДНК ВЭБ в РВМС в начале рецидива. Более высокие нагрузки ДНК ВЭБ были обнаружены в PBMC пациентов с ППРС, по сравнению со здоровыми вирусоносителями. Напротив, в двух независимых исследованиях не было выявлено каких-либо различий между частотой ДНК ВЭБ во время рецидива и во время ремиссии и др. Сообщалось, что уровни генома ВЭБ в РВМС не были значительно выше при РС, чем в контрольной группе. Серафини и коллеги идентифицировали эктопические лимфоидные фолликулы, которые были обогащены В-клетками и плазматическими клетками в мозговых оболочках пациентов со вторично-прогрессирующим РС. Эта лимфоидоподобная структура может обеспечить микроокружение, в котором могут происходить размножение, созревание и локальное продуцирование иммуноглобулина B-клетками. Кроме того, авторы обнаружили ненормальное накопление ВЭБ-инфицированных клеток, экспрессирующих маркеры латентной вирусной инфекции, в посмертных тканях мозга, особенно внутри эктопических фолликулов, у 21 из 22 пациентов с РС. Серафини и соавт.предположил, что эктопические B-клеточные фолликулы могут возникнуть в результате неконтролируемой экспансии ВЭБ-инфицированных B-клеточных клонов, и что они могут быть сайтами задержки ВЭБ и периодической реактивации. Следовательно, устойчиво нерегулируемая ЦБ-ограниченная инфекция ВЭБ может способствовать патогенезу РС. Конкретный предложенный механизм, лежащий в основе процесса аутоиммунитета против миелина, включает перекрестную реактивность между ВЭБ и MBP и иммортализацию клонов В-клеточных клеток, продуцирующих аутоантитела. Эти результаты открыли интересную дискуссию о наличии ВЭБ в ЦНС пациентов с РС. Фактически, Willis et al. наблюдали свидетельство инфицирования ВЭБ в мозге только в двух случаях РС из 24 при использовании комбинации иммуногистохимического метода и методов ПЦР в реальном времени, но ВЭБ не был обнаружен при спользовании гибридизации in situ.
В недавнем исследовании бесклеточная ВЭБ ДНК была обнаружена у пациентов с РС цереброспинальной жидкости, но небольшая РНК, кодируемая ВЭБ (EBER), не была обнаружена в B-клетках или плазматических клетках в цереброспинальной жидкости, так что авторы пришли к выводу, что не было никаких доказательств активной инфекции ВЭБ в ткани мозга РС или цереброспинальной жидкости. Цартос и его коллеги продемонстрировали присутствие ВЭБ-инфицированных клеток с помощью EBER- in-situ.гибридизация в активных очагах РС, где также обнаружена сверхэкспрессия INF-α, что свидетельствует о продолжающемся остром воспалительном процессе. Однако они обнаружили, что вирусный белок gp130, который является показателем вирусной литической репликации, экспрессировался только в нескольких EBER-позитивных клетках. Это наблюдение показало, что ВЭБ не активно реплицировался в очагах РС и что экспрессия вирусных генов была ограничена несколькими белками, которые характерны для латентной инфекции.
Инфекции ЦНС герпесвирусами обычно приводят к выработке антивирусных антител (ИИ) в ЦНС, и приблизительно у 90% пациентов с РС наблюдается так называемая реакция «MRZ»; то есть, интратекальный синтез антимезелей, антирубеллы и противогрибкового вируса IgG. Считается, что эти повышенные вирус-специфические уровни AI обусловлены полиспецифической активацией интратекальных В-клеток, а не вызванным вирусом иммунным ответом. Обнаружение олигоклональных полос в цереброспинальной жидкости и по меньшей мере двух положительных AI против MeV вируса краснухи и VZV ≥1,5, являются важными маркерами в диагностике РС. Кроме того, некоторые исследования показали корреляцию между активностью заболевания и синтезом интратекального IgM и повышенным соотношением моноцитов В-клеток, что подчеркивает важность гуморального ответа при РС. Однако механизмы лежащие в основе ассоциации ВЭБ и РС еще предстоит выяснить.