Возможное синергическое действие β- гидроксибутирата и бутирата на модуляцию метаболизма, воспаления, познания и общего состояния здоровья

Аннотация

Низкоуглеводная диета с высоким содержанием жиров (LCHFD), также известная как кетогенная диета, в течение десятилетий становилась популярной и теряла популярность в качестве терапевтической программы для лечения метаболического синдрома, неправильного управления весом и лекарственно-устойчивых расстройств, таких сложных, как эпилепсия. рак, деменция и депрессия. Несмотря на преимущества этой диеты, медицинские работники все еще сомневаются в ее безопасности из-за повышенного содержания кетонов в сыворотке крови, которое она индуцирует, и ограниченного количества пищевых волокон. Разногласия усугубляются тем, что пациенты плохо соблюдают программу из-за ограничительного характера диеты и симптомов, связанных с дефицитом энергии и желудочно-кишечными проблемами во время вводной фазы диеты и фазы перехода на энергетический субстрат. Представленные здесь исследования демонстрируют безопасность и эффективность диеты, включая научную поддержку и обоснование применения экзогенных кетоновых тел и источников кетонов в качестве дополнения к ограничительному диетическому протоколу или в качестве альтернативы диете. В этом обзоре также подчеркивается синергизм, обеспечиваемый экзогенным кетоном,β- гидроксибутират (BHB), сопровождаемый жирной кислотой с короткой цепью, бутиратом (BA) в контексте клеточных и физиологических исходов. Необходима дополнительная работа, чтобы раскрыть молекулярные механизмы, с помощью которых эта программа приносит пользу для здоровья.

1. Введение

Многие из наших клеток могут использовать жир в отсутствие глюкозы для выработки энергии (АТФ) из жирной кислоты. Однако мозг не может получать окисляемые жиры в качестве источника энергии, поскольку они не могут легко пересечь гематоэнцефалический барьер. Водорастворимый кетон с более низким молекулярным весом может пересекаться и обеспечивать нейроны очень эффективным источником энергии [ 1 , 2 ]. Нейроны могут процветать, используя кетоны в качестве источника топлива; и некоторые считают, что это превосходный источник энергии, особенно для людей с генетической предрасположенностью или заболеваниями, вызванными образом жизни, связанными с нарушением метаболизма глюкозы [ 3 ], включая когнитивные нарушения [ 4 , 5 ].

Говорят, что диетический жир сыграл решающую роль в эволюции человеческого мозга, поскольку мозгу нужна плотная калорийная нагрузка, чтобы поддерживать его энергетически, но также нужны строительные блоки жира для поддержки его развития [ 6 ]. Эта догма определенно сохраняется и сегодня, основываясь на исследованиях, которые показывают, что докозагексаеновая кислота (ДГК) и другие жиры играют решающую роль в росте и функционировании нервной ткани. Аномалии жирового обмена или дефицит пищевых жиров могут мешать развитию и функционированию мозга [ 7 ]. Фактически, эксперты утверждают, что отказ от диеты с высоким содержанием жиров может быть больше причиной эпидемии метаболического синдрома в Северной Америке.

Статистический обзор потребления макронутриентов в США сегодня показывает рост числа случаев ожирения, коррелирующий со снижением количества пищевых жиров; что, как следствие, приводит к увеличению потребления углеводной пищи [ 8 ]. Где-то посередине, ближе к низкоуглеводной части диеты, находится здоровая среда, в которой источники обработанных углеводов ограничены, а полезные жиры загружены, но хорошее количество свежих овощей (источники углеводов с низким гликемическим индексом) по-прежнему составляет значительный компонент диета [ 9 ]. В частности, предполагается, что более низкое общее потребление источников углеводов – более здоровый способ пойти с этим выбором, составляющим, в основном, более низкую гликемическую нагрузку и более высокий состав клетчатки.

Хорошо известно, что диетическое ограничение в виде калорийной или углеводной депривации способствует кетогенезу и повышению уровня кетонов в сыворотке [ 10 ]. Низкоуглеводная диета с высоким содержанием жиров (LCHFD) в течение десятилетий становилась популярной и теряла популярность в качестве терапевтической программы для лечения метаболического синдрома [ 11 ]; эпилепсия [ 12 ]; когнитивный дефицит [ 13 ]; неврологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, при которых показано, что она подавляет вредный амилоидный белок [ 14 ]; как активатор разобщающей белковой активности термогенеза [ 15 ]; и похудание [ 16]. Кетогенная диета – это далеко не новая концепция. Понимание того, что этот диетический протокол может эффективно снизить частоту приступов [ 17 ] и помочь в лечении даже лекарственно-устойчивой эпилепсии [ 18 ], было установлено еще в 1920-х годах [ 19 , 20 ].

В этом обзоре подчеркивается преимущество кетогенной диеты или диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров и приводятся убедительные доказательства ее безопасности и эффективности. Также представлены научные обоснования и обоснование введения экзогенного кетонового тела и других источников кетонов различных типов в качестве дополнения к протоколу ограничительной диеты или в качестве альтернативы диете. Мы рекомендовали специальный протокол, который включает введение экзогенного кетона, β- гидроксибутирата (BHB), в сочетании с короткоцепочечной жирной кислотой, бутиратом (BA). В этом обзоре подчеркивается синергизм, обеспечиваемый этой комбинацией BHB-BA в контексте передачи клеточных сигналов и контроля воспаления, а также его использования в качестве субстрата для генерации АТФ через цикл TCA.

2. Что такое кетогенная диета?

Кетогенная диета представлена ​​четко выраженным профилем макроэлементов: 65–70% жира; 20% белка; и 5–10% углеводов. Ежедневное потребление углеводов в среднем не превышает 75 граммов, чтобы оставаться в состоянии кетоза; максимум 50 грамм является предпочтительным. Одна чашка вареного риса, например, опрокинет кетогенное состояние с 50 граммами углеводов, как и большое яблоко или банан для многих с количеством до 40 граммов каждого. Тип белка, выбранный в диете, также может иметь большое влияние на уровень глюкозы в сыворотке. Лейцин, кетогенная аминокислота, которой часто бывает много в типичной диете, может оказывать значительное влияние в поддержку кетогенной инициативы, на чувствительность к инсулину и клиренс глюкозы в сыворотке [ 21]. Другие аминокислоты, такие как аланин, цистеин и глицин, обладают высокой глюконеогенностью и во время голодания или энергетической депривации могут легко превращаться в глюкозу организмом [ 22 ]. Глюконеогенные / глюкогенные аминокислоты также включают аргинин, серин и пролин. Эти аминокислоты, употребляемые в пищу в больших количествах как источник белка, могут противодействовать кетогенной инициативе.

Хотя умеренная гиперкетонемия приносит значительную пользу для здоровья, независимо от того, используется ли она для лечения или просто улучшения качества жизни, это состояние нелегко достичь и поддерживать без значительного планирования и диетических жертв [ 23 , 24]. Фактически, кетогенный образ жизни очень трудно поддерживать сегодня для большей части населения мира, учитывая наши культуры, ориентированные на углеводы. Источники углеводов также скрыты во многих обработанных пищевых продуктах. Споры, порожденные медицинским сообществом в отношении рисков кетоацидоза, просто помогают неспециалистам сделать выбор по пути наименьшего сопротивления – по курсу, насыщенному углеводами. Тем не менее, пищевой кетоз сильно отличается от кетоацидоза. Кетоз, вызванный диетическими модификациями, которые ограничивают потребление углеводов (или уменьшают общее количество калорий) и повышают потребление здоровых жиров, сильно отличается от патологического кетоацидоза, связанного с диабетом 1 типа и связанными с ним диабетическими состояниями [ 25 , 26]. Безопасная гиперкетонемия может достигать уровней до 10 мМ при длительных периодах голодания или настойчивости при кетогенной диете [ 27 , 28 ]. Тем не менее, кетоз, как правило, регулируется в этот момент механизмами обратной связи [ 29 ]. Кетоацидоз в большей степени характеризуется уровнем кетонов в сыворотке, превышающим 18 мМ [ 30 ].

•   Почему кетогенный образ жизни?

Мы стали невосприимчивыми к тому факту, что глюкоза в сыворотке сама по себе очень токсична для организма, когда ее не контролировать, и мы не можем оценить параллели с кетоновыми телами в сыворотке. Когда уровень глюкозы в сыворотке не регулируется, образующиеся в результате продвинутые гликозилированные конечные продукты (AGE) [ 31 , 32 ] и воспаление [ 33 , 34 ] создают значительную токсичность [ 35 ] и риск заболеваемости [ 36 ]. AGE-модифицированные ЛПНП (липопротеины низкой плотности) являются причиной атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний [ 37]. Реакция организма на диету, которая обеспечивает получение продуктов с высоким гликемическим индексом, не способствует здоровью. Базовое понимание эндокринной физиологии говорит нам, что каждый раз, когда мы повышаем уровень инсулина из-за потребления углеводной пищи с высоким гликемическим индексом, липолиз ингибируется, и энергетические субстраты отправляются на хранение, в том числе в клетки жировых клеток [ 38 ]. Эта деятельность способствует накоплению жировых отложений и снижает возможность окисления жирных кислот в качестве энергетического субстрата в сидячем или загруженном состоянии.

Поглощение кетонов сыворотки клетками происходит независимыми от инсулина путями [ 39 ]. Следовательно, поскольку инсулинорезистентность может ухудшать доступность глюкозы для инсулинозависимых клеток, кетон может использоваться в качестве энергетического субстрата, несмотря на дисфункцию инсулина. Кроме того, данные показывают, что повышенное содержание кетоновых тел в сыворотке подавляет выработку глюкозы в печени и с помощью этого механизма также помогает снизить повышенный уровень глюкозы в сыворотке [ 40 ]. Кетогенная диета, безусловно, является антидиабетической для пациента с диабетом 2 типа и может сыграть роль в лечении [ 41 ].

То, что показывают исследования, становится общепринятым; ограничение углеводов может внести значительный вклад в улучшение контроля веса [ 42 , 43 ], улучшение контроля уровня глюкозы в сыворотке у пациентов с преддиабетом и диабетом [ 44 ] и даже снижение частоты потребности в инсулине в случаях инсулинозависимых диабетических состояний [ 45 , 46 ]. Ограничение углеводов – не единственная диетическая стратегия, которая борется с заболеваемостью, связанной с образом жизни.

Каким бы полезным оно ни было для контроля веса и коррекции метаболического синдрома, ограничение калорий за счет ограничения углеводов, как известно, плохо переносится, если только оно не сочетается с компенсирующим повышенным потреблением жиров, которое способствует эквикалорийному исходу [ 47 ]. Диета LCHF способствует снижению уровня глюкозы в сыворотке, включая уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и толерантность к глюкозе [ 48 ]. Если потребление углеводов достаточно низкое, уровни кетонов в сыворотке могут повыситься, чтобы поддерживать потребность в энергии и здоровье несколькими способами, которые, как показывают исследования, убедительны [ 49 , 50 ]. Тем не менее, плохая переносимость низкоуглеводной диеты является проблемой, ведущей к ее несоблюдению, и для многих из нас прием таблеток кажется более простым решением.

3. Генерация эндогенных кетонов.

Печень является основным местом β- окисления жирных кислот жирными кислотами сыворотки крови для образования кетонов, которые впоследствии могут служить энергетическими субстратами для мозга [ 51 – 53 ]. У здорового человека с интактной функцией β- клеток поджелудочной железы и инсулиновой обратной связью уровни кетонов в сыворотке регулируются спонтанно [ 54 ]. Кетоны сыворотки, ацетоацетат и ацетон, а также β- гидроксибутират кетоновых тел служат сигнальными лигандами, которые подавляют β- окисление жира в печени [ 55] для регулирования сывороточной нагрузки. Существуют убедительные доказательства, датируемые десятилетиями, в поддержку существования и эффективности этой системы обратной связи и тщательной регуляции синтеза кетонов на уровне транскрипции [ 27 ].

Как история кетонов в сыворотке соотносится с моделью глюкозы в сыворотке? История аналогичная. В обеих моделях плохо регулируемые уровни энергетического субстрата могут привести к токсичности, но уровни, которые спонтанно регулируются здоровой физиологией, поддерживают здоровые метаболические показатели. Фактически, здоровое окно для сывороточной глюкозы не сильно отличается от здорового окна для сывороточных кетонов. Документально подтверждено, что нормальное окно для сывороточных кетонов в контексте гиперкетонемии составляет от 2,0 до 8,0 мМ кетонов в сыворотке [ 56 ]. Этот диапазон считается легкой или умеренной гиперкетонемией, возникающей как механизм выживания в течение длительных периодов голодания [ 25 , 53 ]. Базальные уровни для большинства здоровых людей колеблются от 0,1 до 0,2 мМ кетонов в сыворотке [57 ]. Кетоны сыворотки легко используются в качестве энергетических субстратов, если глюкозы не хватает [ 58 ] в большинстве тканей тела, включая сердце [ 59 ] и мозг.

Тем не менее, эту ограничительную диету можно сделать более переносимой с помощью добавок экзогенных кетонов, которые компенсируют задержку и энергетическое сопротивление, связанные с задержкой выработки эндогенных кетонов и повышением уровня сыворотки [ 60 , 61 ]. После начала кетогенной диеты может потребоваться до пяти дней, чтобы достичь уровней кетонов в сыворотке, которые могут удовлетворить потребности в АТФ в качестве альтернативного субстрата глюкозе. Эти переходные дни могут оказаться трудными, ведущими к чит-дням; в то время как поддержание функционального уровня кетонов в сыворотке также зависит от соблюдения диеты [ 62 , 63 ]. Эта добавка экзогенных кетонов, в отличие от других препаратов для лечения диабета, может быть поддержкой, необходимой для того, чтобы сделать кетогенную диету переносимой.

С другой стороны, читинг во время кетогенной диеты просто замедляет метаболический переход к кетону, который служит основным энергетическим субстратом. Примерно на третий день дефицита глюкозы мозг начинает увеличивать свою зависимость от кетонов как энергетического субстрата, и к 96 часам мозг может использовать кетоны для большей части своих потребностей в АТФ [ 64 ]. Фактически, кетоны могут служить субстратами АТФ, обеспечивая до 70% энергии мозга для удовлетворения спроса [ 65 , 66 ]. В тех случаях , деменции, включая болезнь Альцгеймера, повышенные сывороточные кетонов (кетоз) показывают обещание в качестве жизнеспособного лечения [ 67 – 69 ], а основной механизм является весьма захватывающим.

4. Введение экзогенных кетонов.

Генерация эндогенных кетонов – это нормальный и здоровый механизм выживания, который обеспечивает устойчивость к длительным периодам голодания [ 58 ]. Однако, помимо того, что они служат субстратом АТФ, эти кетоны также служат лигандами, которые регулируют передачу сигналов и поведение клеток [ 27]. Тем не менее, эти преимущества ограничиваются уровнем соблюдения человеком кетогенной диеты, а соблюдение режима является низким, особенно у детей. Добавление экзогенных кетонов или кетоновых тел может быть ответом на проблему соблюдения, которая одновременно способствует благоприятной фармакологии. Экзогенная добавка кетона или прокетона (BHB) пероральным путем является многообещающей и успешно применяется сегодня с 1975 года. BHB может легко преобразовываться туда и обратно в другие кетоновые тела, такие как ацетоацетат, и в ацетон. Ацетон и ацетоацетат представляют собой биологические кетоны, содержащие кетоновую нагрузку сыворотки [ 70 ].

Кетогенная диета в качестве терапии создает проблемы, потому что она требует необычайной самоотдачи и жертв, заставляя пользователя переносить состояния недомогания во время перехода на энергетический субстрат. Для некоторых достижение кетоза труднее, чем для других, из-за сочетания метаболических, генетических, экологических, социальных, культурных факторов и факторов образа жизни. Острое добавление экзогенного источника кетона может служить в качестве промежуточного энергетического субстрата для компенсации дефицита энергии, связанного с этим метаболическим переходом, одновременно обеспечивая источник кетонов в сыворотке, который дополнительно служит сигнальным лигандом. Однако он также может играть роль, не зависящую от диетических обязательств, благодаря своим сигналам.

Высокие дозировки, используемые в исследованиях и текущих коммерческих программах приема добавок, могут быть сочтены ненужными. Потребители используют дозы до 10 граммов на порцию BHB, сопровождаемые включениями триглицеридов со средней длиной цепи (MCT), которые служат субстратами для β- окисления и образования BHB. Общеизвестно, что пероральная нагрузка MCT связана с желудочно-кишечными расстройствами, включая диарею у многих потребителей [ 71 – 75 ]. Кроме того, эти распространенные добавки BHB несут с собой нагрузку натрия, которая может достигать 1300 мг натрия на порцию. Эти чрезвычайно высокие терапевтические дозы следует вводить под дозозависимым контролем со стороны медицинского работника.

5. Преимущества экзогенного кетона

Терапевтическое применение экзогенных кетонов и кетоновых тел, таких как BHB, имеет преимущества в моделях множества заболеваний. Исследование приема кетонов (BHB) in vivo уменьшало рост опухоли и увеличивало выживаемость субъектов независимо от других диетических включений; включая независимость от уровня глюкозы в сыворотке [ 76 ]. Показано, что BHB играет роль в опосредовании индуцированного NLRP3 инфламмасомы IL- 1β и IL-18 в моноцитах человека [ 77 ], оказывая положительное влияние на воспаление. Это может сыграть роль в лечении аутовоспалительных заболеваний. Лечебный кетоз, поддерживаемый экзогенным кетоном, подавляет начало припадков при эпилепсии [ 78 ]. BHB также помогает улучшить здоровье сердца за счет снижения поглощения глюкозы миокардом и увеличения кровотока [ 79].

В ходе лечения гипометаболических заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера (БА), успешно используются 10–20 граммов экзогенных кетонов в день в разделенных дозах [ 80 ]. БА связана с нарушением метаболизма глюкозы в нейронах центральной нервной системы, что коррелирует с когнитивным дефицитом [ 81 – 84 ]. Поскольку кетон не зависит от инсулина для поглощения и может эффективно использоваться митохондриями нейронов, его преобладание может помочь преодолеть некоторые из нехватки энергии в этом пораженном мозге [ 85]. Уровни сыворотки не должны значительно повышаться, чтобы мозг мог обслуживаться альтернативным субстратом, и это может повлиять на минимизацию потенциального риска, как и на минимизацию экзогенной дозы, необходимой для лечения. Показано, что гиперкетонемия, при которой системные кетоны плазмы увеличиваются чуть выше обычного базового уровня (0,2 мМ), улучшает кетоновый статус мозга и, следовательно, служит нейронам альтернативным энергетическим субстратом для глюкозы [ 80 ].

Показано, что повышенный уровень кетонов в сыворотке ослабляет апоптоз при нейродегенеративном заболевании, поддерживая более здоровую митохондриальную активность и ингибируя апоптотические белки [ 65 ]. Нейродегенерация, вызванная токсичностью, травмой или ишемией, приводит к окислительному стрессу. Введение экзогенного кетона на мышиных моделях безопасно ингибирует генерацию активных форм кислорода [ 86 ]. Доказано, что кетогенная диета является эффективным средством лечения эпилепсии, включая лекарственно-устойчивую эпилепсию [ 87 , 88 ]. Однако введение экзогенных кетонов также используется для успешного лечения неизлечимой эпилепсии [ 78 , 89 ].

В экспериментальной модели было обнаружено, что экзогенные кетоны увеличивают спортивные, а также когнитивные способности у крыс [ 90 ]. Однако степень, в которой экзогенные кетоны могут регулировать или усиливать длительные упражнения на выносливость у человека, все еще остается неизвестной [ 91 ]. Экзогенные кетоны и кетоновые тела могут служить в качестве огромных средств, способствующих укреплению здоровья, но, как будет показано далее, комбинация BHB с его молекулярно аналогичной короткоцепочечной жирной кислотой, масляной кислотой (BA), может служить более подходящей технологией для большинства пользователей. .Перейти к:

6. Безопасность экзогенных кетонов в продуктах питания и в терапии.

В наших пищевых продуктах естественным образом присутствуют различные источники кетонов. Молочное молоко содержит уровни в пределах от 10 до 631  мкм М, что делает молочные продукты природного источник β – гидроксибутират [ 92 , 93 ]. FDA США классифицирует различные формы β- гидроксибутирата как «общепризнанные безопасные (GRAS)». Экзогенные кетоны (или кетоновые тела) безопасны, но насколько это слишком много?

Люди протестировали поступление экзогенного кетона в виде 395 мг / кг сложного эфира кетона с пищей и без нее, чтобы показать уровни BHB в сыворотке через час после введения. Уровень BHB в сыворотке был ниже при введении FED по сравнению с введением ПУСТОГО желудка (2,1 мМ ± 0,2 мМ против 3,1 мм ± 0,1 мм). Эти крайние дозы превращаются в 31,6 грамма кетонового эфира для человека весом 80 кг (176 фунтов) и хорошо переносятся [ 94 ]. В другом исследовании на людях использовалась пероральная доза ( R ) -3-гидроксибутил ( R) -3-гидроксибутират, моноэфир молекулы BHB, количественно 714 мг / кг. Эти дозы превращаются в 57,1 грамма кетонового эфира для человека весом 80 кг (176 фунтов). Максимальные кетоны в плазме были достигнуты в течение 2 часов (3,30 мМ BHB и 1,19 мМ ацетоацетат). Эта высокая доза вводилась в течение пяти дней три раза в день, и она тоже переносилась [ 95 ]. Типичное 8-часовое голодание может привести к получению 0,5 мМ кетонов в сыворотке [ 95 ]. В течение семи дней голодания общий уровень кетонов в крови может достигать 5–7 мМ [ 25 , 95 ]. Исследование токсичности на крысах, получавших 12 и 15 г / кг веса (самки и самцы соответственно), также подтверждает безопасность дозирования β- гидроксибутирата [ 96 ].

D, L- β- гидроксибутират натрия перорально (1000 мг / кг массы тела в день) назначали детям в возрасте от двух лет с кардиомиопатией и лейкодистрофией из-за дефицита ацил-КоА дегидрогеназы. В течение одной недели после начала лечения было отмечено улучшение от полного паралича до восстановления неврологической функции через два года, включая ходьбу и улучшенную МРТ головного мозга. Еще два ребенка с таким же заболеванием, не ответившие на типичное лечение, показали прогрессирующее улучшение при таком же лечении [ 97 ]. При гиперинсулинемической гипогликемии у младенцев два шестимесячных ребенка лечились и наблюдались в течение пяти и семи месяцев. Были введены четыре и восемь граммов соответственно, и они хорошо переносились [ 60]. Следует отметить, что такие экстремальные терапевтические дозы требуют медицинского наблюдения.

7. Польза бутирата для здоровья

Короткоцепочечные жирные кислоты, также известные как летучие жирные кислоты, обычно производятся микробным сообществом кишечника. Эти жирные кислоты в большинстве своем включают бутират, пропионат и ацетат, образующиеся как побочные продукты ферментации пищевых волокон симбиотическими микробами кишечника [ 98 ]. Эти кишечные микробы считаются ключевыми факторами здоровья, выходящими за рамки даже сложной поддержки иммунной системы. Совершенно очевидно, что комменсальные бактерии участвуют в синтезе витаминов [ 99 ] и производят важный источник энергии в виде короткоцепочечных жирных кислот [ 100].]. Жирные кислоты с короткой цепью, которые они производят, возвращаются в цикл, чтобы регулировать и поддерживать здоровую популяцию кишечных микробов, изменяя среду просвета, чтобы устранить патогены [ 101 , 102 ]. Люминальный бутират отрицательно влияет на патогенные бактерии, такие как Escherichia coli , Salmonella spp. И Campylobacter spp. [ 103 ].

Тем не менее, выход бутирата за пределы толстой кишки, где он вырабатывается, способствует системному повышению чувствительности к инсулину [ 102 ]. Показано, что пероральный прием бутирата вызывает секрецию GLP-1 [ 104 ], гормона, который, как известно, способствует улучшению толерантности к глюкозе и контролю аппетита. В мозгу он оказывает глубокое воздействие, механизмы которого не всегда ясны. Показано, что он стимулирует нейрогенез в ишемическом мозге за счет активации нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) [ 105 ]. Обладает антидепрессантным действием [ 106 ]. Исследования показывают, что мыши, получавшие бутират, остаются худыми (несмотря на калорийность рациона) [ 107]; увеличили расход энергии в виде тепловыделения тела; и имеют тенденцию быть более физически активными [ 108 , 109 ].

Было показано, что бутират оказывает значительное профилактическое влияние на здоровье сердечно-сосудистой системы [ 110 , 111 ]; снизить уровень триглицеридов в сыворотке крови на 50% по сравнению с контролем [ 112 ]; и снижение выработки эндогенного холестерина [ 112 ]. Сообщается, что бутират и ацетат защищают от ожирения, вызванного диетой [ 107 , 113 ]. Было показано, что введение бутирата улучшает аппетит и контроль порций пищи [ 114 ].

Исследования также показали, что бутират является основным топливом для эпителиальных клеток кишечного тракта и может улучшить целостность слизистой оболочки кишечника [ 115 ]. Подобно BHB, бутират является ингибитором гистондеацетилаз (HDAC), вызывая глобальные изменения в генетической транскрипции генов, кодирующих устойчивость к окислительному стрессу [ 116 ]. Модуляция HDAC также связана с восстановлением долговременной памяти для распознавания [ 117 ]. Эта регуляция транскрипции генов также приводит к улучшенной защите от повреждения свободными радикалами, связанного с напряженными или экстремальными метаболическими условиями (и токсинами окружающей среды). Это генетическое влияние введения бутирата также включает нейрозащиту и улучшенное воспроизведение памяти на моделях БА, подобное тому, которое демонстрирует BHB [118 ].

Показано, что бутират ингибирует NF-kB и повышает уровни I-kB в качестве контрмеры для улучшения долгосрочного контроля воспаления [ 119 ]. Пероральный бутират натрия ослабляет экспериментально индуцированный колит [ 120 ]. Пероральный бутират оказывает противовоспалительный эффект и вызывает ремиссию у пациентов с болезнью Крона за счет подавления NF-kB и IL-1 β [ 121 ]. Было показано, что внутрипозвоночный бутират напрямую поддерживает здоровье слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [ 103 ], проявляет трофический эффект на пролиферацию кишечных клеток и улучшает состояние ворсинок [ 122 ]. Кроме того, было показано, что бутират является мощным промотором регуляторных Т-клеток кишечника [ 123] установление еще одного механизма иммунной регуляции, который способствует лучшему контролю воспаления на слизистой оболочке, а также механизма его ингибирования рака [ 124 ].

Показано, что бутират снижает или подавляет популяцию микробиома, ответственного за выработку пропионовой кислоты [ 125 ]. Пропионовая кислота участвует в расстройствах аутистического спектра (РАС) [ 126 ]. Предполагается, что подавляющее влияние масляной кислоты на кишечные бактерии, продуцирующие пропионовую кислоту, является механизмом улучшения когнитивного статуса [ 127 ]. Интересно, что 70% детей с аутизмом или РАС страдают желудочно-кишечными расстройствами и измененной экспрессией генов в головном мозге в результате дисбаланса короткоцепочечных жирных кислот [ 128 ].

Список преимуществ для здоровья, связанных с пероральным приемом бутирата и других короткоцепочечных жирных кислот, обширен (Таблица 1) и способствует достижению желаемой цели с помощью администрации BHB. Пассивное всасывание воды в толстой кишке зависит от доступности короткоцепочечных жирных кислот [ 129 – 131 ]. Было показано, что бутират играет важную роль в здоровой перистальтике, помогая нормализовать движения при запоре или диарее [ 132 , 133 ]. Бутират служит для поддержания оптимальной гидратации и оптимальной функции выведения кишечника [ 134 ]. Эта фармакология помогает противостоять потенциальным побочным эффектам, связанным с добавкой BHB.

Таблица 1

Резюме о пользе бутирата для здоровья, о которой сообщалось в ходе научных исследований, проведенных на моделях in vitro и in vivo, включая людей.