Некоторые удивительные свойства содержимого кишечника

Бактерии, живущие в животе, общаются друг с другом, лечат от аллергии и несут информацию о вашем возрасте

Фото: Michael Schiffer

В культуре сосуществуют два противоположных взгляда на человека. С одной стороны, это вроде бы гармоничное, совершенное, идеально настроенное божественное творение, которое можно очень красиво вписать в круг, как это зачем-то сделал Леонардо да Винчи. С другой, соответственно, тлен и прах, мясо и слизь, постыдные позывы и низменные телесные проявления.

Примерно такая же история и со всей биологией в целом. Когда нам рассказывают о генах, хромосомах, ферментах и регуляторных каскадах, невозможно не восхититься, какой же это на самом деле крутой хай-тек. Даже ДНК принято представлять себе в виде этакой высокотехнологичной дизайнерской спиральки, а не так, как она выглядит на самом деле — бесцветной соплей. В то же время практические занятия биологией немедленно восстанавливают баланс: сколько же в ней на самом деле всего мерзкого и вонючего.

В частности, у этого парня, вписанного в круг великим Леонардо, в кишечнике находится примерно два килограмма сами знаете чего, каковой факт легко обнаруживается в ходе патологоанатомического вскрытия. Нелегко почувствовать душой, что эта неприятная субстанция — важнейшая часть общей гармонии, неотъемлемая деталь механизма. Тем не менее именно оно — назовем его «содержимым кишечника» — стало в последние годы одной из горячих тем биологии. Точнее, биологов завораживает не оно само, а те бактерии, из которых оно по преимуществу состоит. Выясняется, что они влияют на нашу жизнь множеством разных способов, большинство из которых еще совершенно не изучены.

Представим вашему вниманию три недавние научные работы, посвященные загадкам этой субстанции.

Старое и молодое

Для начала заменим отвратительное местоимение «оно» на более строгое «он», потому что речь пойдет о микробиоме — так называется совокупность всех микробов, проживающих в кишечнике. Изучать состав и повадки этой пестрой команды нелегко по одной важной причине: микробиомы очень различаются как у разных людей, так и у одного индивидуума в зависимости от обстоятельств жизни (что происходит с микробиомом в первые дни отдыха на Гоа, многие знают на собственном горьком опыте). Именно эту проблему и попытался решить Алекс Жаворонков, уважаемый участник проекта «Сноб».

Алекс вместе с его коллегами по калифорнийскому биотехнологическому стартапу InSilico Medicine вздумал исследовать это удивительное разнообразие, заручившись помощью искусственного интеллекта. Интеллекту предложили разобраться в образцах, полученных от 1165 здоровых индивидуумов. При этом треть образцов была получена от молодых людей в возрасте 20–40 лет, еще треть — от зрелой публики 40–60, и последняя треть — от граждан пенсионного возраста, 60–90.

Сперва программа машинного обучения тренировалась на 90% этой выборки, анализируя 95 разных видов бактерий в кишечниках испытуемых и пытаясь понять, как их состав зависит от возраста хозяина. А затем, для оставшихся 10%, программу попросили предсказать возраст человека, исходя исключительно из состава микробиома. И это получилось: ошибка прогноза не превышала 4 лет. При этом из 95 видов бактерий самыми важными оказались 39: именно они менялись с возрастом заметнее всего.

Таким образом, по словам Жаворонкова, существует «микробиомный таймер возраста», который можно, к примеру, использовать, чтобы оценить, как различные факторы влияют на старение. Действительно ли курение убивает, а минута смеха или стакан сметаны приносят дополнительные месяцы бытия?

Впрочем, по мнению ученых, без ответа остается самый интересный вопрос: меняются ли микробы оттого, что мы стареем? Или, наоборот, мы стареем оттого, что в нас меняются микробы? Если вторая гипотеза хоть отчасти верна, существует, очевидно, довольно прямолинейный путь к продлению жизни: надо просто подсадить вам молодых микробов от нового, бодрого и энергичного поколения людей. Если эта идея вызывает у вас эстетическое отторжение, имейте в виду, что именно такие эксперименты составляют суть нашей следующей новости.

Детское и полезное

В последние годы биологи перестали удивляться тому, что микробиом кишечника тесно связан с иммунитетом. Вот, к примеру, лекарства от рака — чекпойнт-ингибиторы, за которые в этом году дали Нобелевскую премию (отметим, что «Сноб» об этом писал, но некоторая неточность выражений не позволяет извлечь из этой заметки какую-либо информацию). Онкологи заметили, что у большинства пациентов эта терапия вообще не вызывает побочных последствий, но у некоторых все вдруг идет вкривь и вкось. Год назад выяснилось, что одна из причин этого различия — кишечные микробы.

Итак, микробиом связан с иммунитетом, ну а иммунитет, в свою очередь, тесно связан с аллергией. Этой теме посвящена вышедшая недавно работа исследователей из Чикагского университета.

Биологи изучали аллергию к коровьему молоку, которой нередко страдают человеческие младенцы. Но этот недуг не обходит стороной и мышей: среди грызунов некоторые тоже не могут пить молоко, а некоторым оно только на пользу. Если в этой истории как-то замешаны микробы, может быть, они помогут избавиться от аллергии? Чтобы проверить эту идею, оставалось лишь взять образцы фекалий у здоровых младенцев и ввести их в кишечник мышей. И правда: аллергия на молоко отступала. А вот когда образцы означенной субстанции брали у детей-аллергиков, бедные мыши продолжали страдать.

Еще немного манипуляций с «образцами», и нашелся главный герой этой истории — бактерия с красивым именем Anaerostipes cacae. Именно она — среди всего, что исходит из чрева здорового ребенка, — обладала чудесной способностью исцелять больных мышат. Напоследок исследователи слегка копнули и механизм этого чуда: они выяснили, что наличие бактерии изменяет картину экспрессии (т. е. работы) генов кишечного эпителия у грызунов. Вот какой целебной силой обладает то, что мы привыкли называть некрасивыми словами, а то и вовсе эвфемизмами.

Генетически модифицированное

Одно из направлений человеческого прогресса состоит в том, чтобы моделировать окружающую среду по своему вкусу, делая ее более удобной и безопасной. Можно выбрать подходящее для ночлега дерево, но лучше построить виллу у моря по проекту Захи Хадид. И поскольку выясняется, что наше здоровье и безопасность настолько зависят от содержимого кишечника, совершенно очевидно, что человеческая жажда усовершенствований рано или поздно доберется и туда. В идеале все, что там находится и время от времени оттуда извергается, может стать предметом продуманного научного дизайна.

Чистосердечный читатель, скорее всего, о таком никогда и не мечтал, но ученые не только мечтают, но и сделали конкретные шаги в этом направлении. Мы имеем в виду группу исследователей из Гарварда, озаботившихся разработкой методов генной инженерии микробов, живущих у нас внутри. Сложность в том, что этих микробов около тысячи разных видов. Если мы беремся их улучшать и приспосабливать, придется не только генетически изменить каждого члена этой команды, но еще и научить их как-то общаться друг с другом, чтобы они сообща действовали в наших интересах. Об успехах на этом направлении повествует статья в журнале ACS Synthetic Biology.

На самом деле микробы и так уже умеют немного общаться друг с другом. Для этого у них есть механизм, называемый «чувством кворума», или quorum sensing. Он помогает отдельной клетке понять, много ли вокруг ее сородичей, и в зависимости от этого выбрать стратегию поведения. Вариантов этого механизма известно довольно много, и некоторые из них используются бактериями человеческого кишечника. Но один из них, известный как ацил-гомосерин-лактоновый, среди нашей микрофлоры отмечен не был. Его и избрали исследователи для своих манипуляций.

Генно-инженерная конструкция состояла из двух частей: передатчика и приемника. Передатчик — ген сигнального фактора, запускаемый при добавлении в среду ангидротетрациклина. Другая бактерия снабжалась приемником — в ней сигнальная молекула, выделенная в среду «передатчиком», запускала ген белка CRO, который в свою очередь активировал свой собственный ген, а также ген фермента бета-галактозидазы. Вся эта штуковина образовывала своего рода ячейку памяти: стоило сигнальной молекуле запустить ген CRO, как бактерия уже не могла остановиться и безостановочно производила сам белок CRO и бета-галактозидазу. А фермент этот очень хорошо известен всем студентам-биологам, кроме двоечников: на специальной среде бактерии, в которых он работает, окрашиваются в изумительный синий цвет.

Итак, запускаем в кишечник мыши двух бактерий. Salmonella typhimurium (этот возбудитель гастроэнтерита обычно безвреден и мирно проживает в кишечнике) снабжена передатчиком. Другая бактерия, кишечная палочка (она тоже куда лучше собственной репутации), получает приемник с ячейкой памяти. Запускаем передатчик с помощью ангидротетрациклина. Даем бактериям побыть вместе и вдоволь наговориться. Затем, когда мышке вздумается сходить по-большому, сеем это на чашку и видим, что колонии кишечной палочки окрасились лазурью. А значит, мы совершили прорыв в микробиологии: научили микробов двух совершенно разных видов передавать друг другу информацию.

«В конце концов мы намерены создать синтетический микробиом из полностью или частично модифицированных бактерий, каждая из которых будет иметь специализированную функцию, но при этом будет коммуницировать с другими, чтобы обеспечить баланс ради нашего здоровья», — объясняет свой замысел руководитель работы Памела Сильвер.

Что именно биологам предстоит наворочать из этих передатчиков, приемников и ячеек памяти, пока предсказать сложно — как было сложно в 1906 году, когда изобрели электронную лампу, вообразить себе современную компьютерную технику. Будем надеяться, что перспективы генетической модификации содержимого наших кишок как минимум столь же блистательны. Давно ведь нам уже пора привести две стороны своей натуры, возвышенную и низменную, к какому-то согласию. А тут, с одной стороны вот это самое, низменнее некуда, а с другой — человеческий разум. Ох и жизнь у нас начнется, если получится их подружить.