Стресс и липкие паутинные ловушки в тканях. Как рак использует наши нейроны
Ученые обнаружили, что нервная система принимает активное участие в развитии злокачественных опухолей не только в мозге, но и в других органах и тканях млекопитающих
Известно из многих наблюдательных исследований, что стресс повышает риск развития рака. Нейроонкология – понятие не новое. Однако сегодня оно существенно расширилось. Прорыв, совершенный учеными нью-йоркской Лаборатории Колд-Спринг-Харбор, состоит в том, что они открыли тот биологический механизм, который лежит в основе распространения раковых клеток благодаря хроническому стрессу.
Ловушки для клеток
Жизнь без стресса невозможна, и бессмысленно стремиться к тому, чтобы его исключить.
Наш организм достаточно гибок и обладает механизмами восстановления после того урона, который нанесла ему та или иная стрессовая ситуация, от сдачи экзамена до утраты близкого человека.
Другое дело – стресс хронический. Без возможности передышки мы не успеваем восстанавливаться, поэтому у человека в ситуации длительного непрерывного стресса развиваются неблагоприятные последствия для психического и физического здоровья.
«Когда мы имеем дело с пациентами, у которых диагностирован рак, мы не можем избавить их от дополнительного стресса. Если вы получаете такой диагноз, вы постоянно думаете о болезни, о том, как она отражается на вашей семье, о том, покроет ли страховка затраты на лечение. Именно поэтому нам очень важно понимать, как именно работает стресс», – говорит научный сотрудник Лаборатории Колд-Сприн- Харбор Сюэ Ян Хэ.
Хэ и директор лаборатории доктор Микала Эгеблад вместе с коллегами совершили открытие. В своих экспериментах они обнаружили, что при стрессе определенный тип лейкоцитов – нейтрофилы – образует липкие паутинные структуры-ловушки в тканях организма, способствуя тем самым образованию метастазов.
Такое открытие в перспективе позволяет разработать терапии, которые бы предотвращали распространение рака по организму, а возможно и препятствовали бы возникновению злокачественных новообразований.
Ученые совершили свое открытие, экспериментируя на мышах.
Они удалили у мышей раковые опухоли в молочных железах, но метастазы от них уже распространились в легкие подопытных животных. После этого экспериментальная группа мышей прошла через разные виды стрессовых воздействий: чересчур яркий свет, наклонный пол в клетке, громкий шум, недостаток еды.
Ловушка превращается в домик
Профессор Эгеблад вспоминает, насколько потрясенной выглядела ее коллега Хэ, когда пришло время проверить результаты эксперимента. У мышей из группы стресса метастазы увеличились в объеме в четыре раза, в то время как в контрольной группе наблюдался существенно меньший рост.
Ученые обнаружили, что гормоны стресса глюкокортикоиды воздействовали на нейтрофилы, а они, в свою очередь, формировали структуры, похожие на паутину, под названием нейтрофильные внеклеточные ловушки.
Нейтрофилы представляют собой очень подвижные клетки, которые проникают даже в те ткани, которые недоступны для других лейкоцитов. Они являются основными фагоцитами кровотока, но в ходе острого воспаления интенсивно мигрируют в его очаг, проникая туда через стенки кровеносных сосудов. Нейтрофилы – самые многочисленные клетки, входящие в состав гноя, именно они придают ему беловатый или желтоватый цвет и липкую консистенцию.
Удивительно, что в норме нейтрофилы защищают нас от инфекционных агентов, и внеклеточные ловушки как раз и предназначены для их поимки, однако при раке они работают не столько как ловушки, но, скорее, как безопасные домики, создавая для метастазов дружелюбную среду.
Кроме того, стресс сокращал в организме мышей количество Т-клеток иммунной системы и NK-клеток (натуральных киллеров). Продолжая метафору, можно сказать, что метастазы уютно обустраивались в домике, а иммунная система теряла бойцов, призванных бороться с врагами.
Но и это еще не все. Под воздействием гормона стресса образовывалось больше белка фибронектина, помогающего злокачественным клеткам проникать в здоровые ткани.
Уничтожить ловушки или предотвратить стресс
Для того чтобы проверить свои результаты, Хэ провела три теста. В первом эксперименте она удалила нейтрофилы у мышей при помощи соответствующих антител. Во втором она сделала животным инъекции препарата, разрушающего нейтрофильные ловушки. В третьем она использовала мышей, чьи нейтрофилы были перепрограммированы таким образом, что не поддавались воздействию гормонов стресса.
Все три эксперимента имели один и тот же результат: «Мышей подвергали стрессу, но метастазы у них не развивались», – говорит Хэ.
И еще один интересный результат. Ученые обнаружили, что, когда они подвергали здоровых, не перенесших рак и не инфицированных мышей стрессу, в их легочных тканях тоже образовывались нейтрофильные ловушки! «Казалось, что в ситуации стресса нейтрофилы как бы готовят организм к раковым опухолям», – говорит профессор Эгеблад.
Ученые считают, что снижение стресса должно быть важной частью не только лечения, но и предотвращения рака.
Они также надеются, что их открытие приведет к созданию лекарственных препаратов, которые смогут разрушать нейтрофильные ловушки и тем самым предотвращать распространение злокачественной опухоли на другие ткани и органы, а может быть, и само возникновение рака.
Нервный парень и самостоятельная опухоль
Стресс – это лишь часть широких и глубоких взаимосвязей рака и нервной системы, которые активно изучает нейроонкология.
Когда в конце 1990-х Густаво Айяла, исследователь-уролог, который сегодня работает в Научном центре здравоохранения Техасского университета в Хьюстоне, наблюдал за взаимодействием клеток рака простаты человека и нервных волокон мышей в чашке Петри, его немало удивил тот факт, что в течение 24 часов нервы начали отращивать маленькие веточки (нейриты), которые тянулись к раковым клеткам.
Еще более его поразило, что в момент, когда нейриты соприкасались с раковыми клетками, те начинали двигаться вдоль нервного волокна, пока не достигнут тела нервной клетки.
На том этапе работы коллеги Айялы не приняли его открытие всерьез и даже слегка подсмеивались над ним, прозвав его «нервным парнем». Несмотря на отсутствие интереса со стороны других ученых, он продолжал свои исследования и в 2008 году обнаружил, что злокачественные опухоли простаты, удаленные хирургическим путем у пациентов, содержали в себе больше нервного волокна (аксонов), чем образцы здоровой ткани того же органа.
К тому времени ряд научных находок заставил ученых рассматривать раковую опухоль как самостоятельный орган, имеющий системы кровеносных сосудов, нервной ткани и других необходимых систем обеспечения.
В 2013 году биолог из Французского национального института здоровья и медицинских исследований в Париже Клэр Маньон обнаружила нервные волокна внутри и вокруг рака простаты у мышей. Когда она обрезала связи этих нервов с остальной нервной системой организма, опухоль перестала расти. В последующие годы потоком шли исследования, повторяющие эксперимент Маньон с раками желудка, поджелудочной железы, кожи.
Стало ясно, что нейроны могут влиять на рак как напрямую, так и косвенным образом, снижая активность иммунной системы, которая уже не может бороться с раком достаточно эффективно.
В 2022 году в совместной работе канадские и американские ученые обнаружили такой механизм, как кальцитонин-ген-родственный пептид, высвобождаемый сенсорными нервами, который может подавлять активность определенных иммунных клеток, в норме противостоящих раку. Казалось бы, такое поведение нейронов можно считать контрпродуктивным, но дело в том, что, снижая иммунную активность, нейроны снижают уровни воспаления, потому что слишком сильное воспаление может им навредить.
Бета-блокаторы рулят!
Все это лишь малая часть того, что сегодня известно науке о роли нервной системы в развитии рака. Как говорит биолог-онколог Эрика Слоан из Университета Монаха в Мельбурне (Австралия), нейроонкология – фантастически интересная область исследования для ученых, но ключевой вопрос, как использовать полученные знания для лечения больных.
Над этим ученые уже работают, причем определенные перспективы они видят в перепрофилировании уже существующих и широко использующихся лекарственных препаратов.
Когда доктор Слоан предположила, что на определенные виды рака можно воздействовать бета-блокаторами, которые применяют с начал 60-х годов прошлого века при гипертонии, сопряженной с тревожностью, многие отнеслись к этой идее с большим сомнением. «Если бы бета-блокаторы помогали от рака, мы бы уже давно знали об этом», – говорили ее коллеги.
Доктор Слоан, однако, считала, что, поскольку эти препараты способны прерывать сигналы симпатической нервной системы, которая влияет на рост опухолей при раках молочной железы, простаты, поджелудочной железы и некоторых других, они способны остановить развитие этих раков.
В 2020 году Слоан опубликовала результаты клинических испытаний бета-блокатора пропранолола у больных с раком молочной железы. Прием препарата всего раз в неделю снизил способность опухолей к метастазированию. В следующем исследовании была продемонстрирована безопасность приема пропранолола в то время, когда пациентка проходила курс химиотерапии, а третье исследование показало, что препарат повышает ее эффективность.
Это прекрасная новость. Будем надеяться, что нейроонкология продолжит успешно развиваться и предлагать нам новые и эффективные терапии для борьбы с раком.