Почему женщины живут дольше мужчин? Им помогает вторая X-хромосома

Женщины, как правило, живут дольше мужчин и часто более устойчивы к снижению когнитивных способностей с возрастом. Исследователи, возможно, обнаружили источник этой устойчивости: это вторая Х-хромосома в женских клетках, которая ранее считалась «молчащей».

Женские клетки обычно имеют две X-хромосомы, по одной от каждого родителя. Мужские клетки обычно имеют одну X и одну Y-хромосому. На раннем этапе развития одна из двух X-хромосом в женских клетках деактивируется — покрывается различными белками и молекулами РНК, которые не позволяют ее генам экспрессировать. Какая из двух «замолкает», то есть от какого родителя она происходит — является случайным, и ткани в организме представляют собой мозаику обоих типов клеток.

В работе, опубликованной в журнале Science Advances, группа исследователей сообщает, что, по крайней мере, у самок мышей старение активирует экспрессию генов на обычно «молчащей» или неактивированной Х-хромосомой в клетках гиппокампа, области мозга, важной для обучения и памяти.

Когда исследователи дали взрослым мышам обоих полов тип генной терапии, чтобы повысить экспрессию одного из этих генов, это улучшило их когнитивные способности, измеряемые по тому, насколько хорошо они исследовали лабиринт. Предполагая, что эти результаты могут быть подтверждены у людей, ученые считают, что мозг женщин защищен их второй Х-хромосомой при старении, и это открытие может быть использовано в будущих методах лечения, повышающих когнитивные способности для всех.

«X-хромосома — это мощная хромосома», — говорит Рэйчел Бакли, невролог, изучающая половые различия при болезни Альцгеймера в Массачусетской больнице общего профиля в Чарльзтауне. По ее словам, такая работа помогает исследователям понять, «в чем заключается женская устойчивость и как ее использовать».

Двойная доза

Теоретически, и женские, и мужские клетки имеют активную X-хромосому, поэтому женские клетки имеют «такую же дозу X-хромосомы, как и мужские клетки», говорит Дена Дубал, нейробиолог и невролог из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Франциско, которая руководила исследованием. Но ученые узнали, что все не так просто. Дубал говорит, что около 30% генов на так называемой молчащей X-хромосоме у людей активны — хотя этот процент варьируется у женщин. Тем не менее, ученые мало знают о том, как экспрессия генов на менее активной Х-хромосоме меняется от ткани к ткани в организме, или как она меняется с возрастом.

Чтобы изучить это на мозге мыши, команда Дубал скрестила два типа лабораторных мышей, чтобы получить потомство с одной X-хромосомой от каждой. Хромосомы были сконструированы таким образом, что одна X-хромосома всегда была активной, а другая всегда была неактивной, и небольшие генетические различия в хромосомах позволили бы идентифицировать их в лабораторных тестах. Затем исследователи отслеживали активность обеих Х-хромосом в девяти основных типах клеток, включая нейроны в гиппокампе как молодых, так и старых мышей.

У старых мышей около 100 генов на неактивной Х-хромосоме имели более высокий уровень активности по крайней мере в одном типе клеток по сравнению с молодыми мышами. В частности, один ген, Plp1, имел более высокую активность в нескольких типах клеток. Этот ген кодирует компонент миелина, защитного покрытия, которое покрывает нейроны.

Просыпайся!

«Это смена парадигмы — знать, что молчаливая X не спит», — говорит Дубал. Она надеется, что эта работа в конечном итоге приведет к терапевтическим целям. Когда команда усилила экспрессию Plp1 в гиппокампе мышей с помощью генной терапии, старые мыши обоих полов показали лучшие результаты в тесте на прохождение лабиринта.

«Эта работа согласуется с предыдущими выводами о том, что у женщин наблюдается более медленная скорость метаболического старения мозга и они, как правило, превосходят мужчин в когнитивном тестировании даже после постановки диагноза болезни Альцгеймера», — говорит нейробиолог Лиза Москони. Но она отмечает, что, хотя женщины живут дольше мужчин, они гораздо чаще заболевают болезнью Альцгеймера: две трети людей с этим заболеванием — женщины.

Гиппокамп

Ученые надеются, что дальнейшие исследования помогут понять эту двойственность когнитивной устойчивости у здоровых женщин и их более высокий риск развития деменции.